牛嶋神社は三柱の神々を御祭神としている。平安時代前期の860年に慈覚大師が御神託によりスサノオノミコトを観請創祀し、後にアメノホヒノミコト、サダトキシンノウノミコトを祀った。御例日は9月15日は貞観の昔、はじめて祭祀を行った日と伝わる。
牛嶋神社が人々の崇敬を集めるようになったのは、源頼朝進軍伝説である。1180年、伊豆で旗揚げした頼朝がいったん下総国に逃れ、再挙して武蔵国に入るために隅田川を渡ろうとした時、豪雨による洪水のために渡れなかったが、頼朝に加勢した千葉常胤が牛嶋神社に明神のかごを祈願し、全軍無事に渡ることができた。頼朝は翌年に社殿を造営し、神領を寄進させた事に始まる。
江戸時代には、鬼門守護の神社として徳川将軍家の崇敬を受けた。牛嶋神社の名称の由来は、牛にまつわる逸話が重なっている。まず、隅田川に沿う旧本所一帯は、飛鳥時代から国営牧場があり、牛がたくさんいたことから「牛嶋」と呼ばれていたことに、スサノオと習合されたという牛頭天王にも由来する。